Термините ЦИН-2,3 се нови поими за опис на промените на грлото на матката и тие се користат наместо поранешните термини умерена дисплазија (ЦИН-2) и тешка дисплазија/карцинома ин ситу (ЦИН-3). Oвие промени се однесуваат различито кога се следат на подолг период без лекување и нивната хистолошка слика не е постојана. Студиите укажуваат дека без оглед на непостојаната хистолошка слика, за  сите ЦИН-2,3 клеточни промени поверојатно е дека тие ќе се одржуваат или влошат, отколку дека ќе се повлечат. Преглед на објавените студии укажува дека кај ЦИН-2 промените 43% ќе се повлечат без лекување, 35% ќе се одржуваат, додека 22% ќе се влошат во карцинома ин ситу или во инвазивен карцином. Кај ЦИН-3 промените се очекува 32% да се повлечат, 56% да се одржуваат, додека 14% да се влошат.

Лекување жени со ЦИН-2,3 потврден со биопсија.

Во случаи со задоволителен колпоскопски преглед.

Постои општа согласност, дека со употреба на аблативна или ексцизиона техника, во случај на ЦИН-2,3 промени на грлото на матката, генерално се намалува бројот на нови случаи на инвазивен цервикален карцином. Ова важи само доколку пациентката имала задоволителна колпоскопија и доколку е исклучена веќе постоечка инвазивна промена. Од аблативните методи можат да се користат криотерапија, ласер вапоризација, еклектокаутеризација, дијатермија и ладна коагулација, додека од ексцизионите методи можат да се користат ЛЕТЗ техниката, ласер конизацијата, класичната конизација со скалпел и хистеректомијата. За ефикасно лекување, потребно е да се отстрани целата трансформациона зона, а не само местото на промената кое е откриено со колпоскоп. Клиничките испитувања за исходот на различитите методи на лекување и во овој случај не успеале да докажат дека некоја метода е подобра од другата. Сепак, ексцизионите процедури имаат мала предност, бидејќи тие овозможуваат патохистолошка проценка на отсеченото ткиво, односно тие го намалуваат ризикот од промашување на микроинвазивен процес или скриен инвазивен карцином. Кај една од најголемите студии на жени кои имале аблативна терапија за ЦИН, од вкупно 3783 жени кај четири била пронаједена микроинвазија додека кај пет бил пронајден инвазивен карцином. Поради ова, некои автори препорачуваат кај пациентките кои имаат ЦИН 2,3 потврден со биопсија, да се прават ексцизиони процедури. Ова особено важи кога промените на грлото на матката се на поголема површина. Ваквите широки промени на грлото на матката се под поголем ризик за постоење на микроинвазивен карцином или скриен инвазивен карцином.

Во случаи со незадоволителен колпоскопски преглед

Студиите откриваат дека во вакви случаи околу 7% од пациентките имаат скриен инвазивен карцином на грлото на матката. Поради тоа кај нив е потребно да се направи дијагностичка конизациона процедура која овозможува правилна дијагноза на ткивото од ендоцервикалниот канал. Неколку студии кои ги споредувале класичната конизација и ЛЕТЗ конизацијата, укажуваат дека двете процедури имаат подеднаков успех и споредливи компликации. Не е исто мислењето во поглед на квалитетот на ивиците на исечоците добиени со двете методи. Некои студии укажуваат дека патолошки маргини се поретко зафатени и полесни за интерпретација кога се направени со класична конизација, отколку кога се направаени со електрохируршка конизација.

Каква е улогата на маргините кај жени кои имаат дијагностичка ексцизиона продецура

Ако одстранувањето на промената било некомплетно (односно ако ивиците од исечокот и понатаму се зафатени со промени) најчесто се смета дека продолжува ризикот за повторен или постојан ЦИН. Во една серија од 381 жени кои имале класична конизација, процентот на повторувачки или одржувачки ЦИН промени бил 16% кога одстранувањето било некомплетно а само 4% кога одстранувањето било комплетно. Доколку е земен примерок од цевикалниот канал одма после изведување на дијагностичката ексцизиона процедура има совпаѓање на наодите, односно ендоцервикалниот наод одговара на статусот на маргините. Ако резултатот од примерокот од ендоцервих бил позитивен може да се очекува повторување на промените.

Иако голем број студии известуваат дека повторувачка или постојана ЦИН промена на грлото на матката е почеста кај претходно некомплетно одстранување на промените, еден помал број студии укажува дека статусот на ивиците од исечокот не е единствен фактор за оваа појава. Кај најголем број жени со некомплетна ексцизија промените се повлекуваат без дополнително лекување. Студиите укажуваат дека кај ЛЕТЗ процедурата до 40% од пациентките имаат некомплетно одстранување на промените (потврдено со хистопатологија на ивиците од исечокот). Во вакви случаи најдобро е да се направи темелна консултација во која студиозно ќе се одмерат сите ризиците поврзани со ПАП следење наспроти ризиците поврзани со дополнително лекување. За конечната одлука треба да се земат во предвид и желбата за потомство кај пациентката, нејзината возраст,  како и нејзините ставови. Ако се одлучи за понатамошно хируршко лекување тогаш повторна ексцизија претставува баланс помеѓу ризикот од компликации и желбата да се ерадицира потенцијалниот ЦИН. Хистеректомија или комплетно отстранување на матката се прави само во одредени случаи.

Специјални случаи

Бременост

Во тек на бременоста постои минимален ризик од влошување на ЦИН-2,3 промената додека голема е веројатноста таа сосема да се повлече после раѓањето. Во една студија од 153 бремени жени со ЦИН-2,3, кај 69% настанало повлекување на промените и кај ниту една после раѓањето не се влошиле во инвазивен карцином. Според тоа, целта на менаџментот во случај да се најде ЦИН-2,3 кај бремена жена е да се исклучи веќе постоечка полоша промена на грлото на матката. Ексцизионите процедури како ЛЕТЗ и класичната конизација ако се прават во тек на бременоста поврзани се со компликации кои водат кон значително крварење и предвремено раѓање. Тие често не водат кон конечна дијагноза и се поврзани со висок процент на повторување и/или одржување на промените. Во една студија 47% од жените кои имале ЛЕТЗ во тек на бременоста продолжиле да имаат ЦИН и после бременоста. Поради ова дијагностичките ексцизиони процедури во бременост се користат само кај оние жени кај кои постои високо сомневање за инвазивен карцином.

Имуносупримирани пациенти

Кај пациентки кои се лечат од СИДА (ХИВ-1) со имуносупресија, постои висок процент на повторување или одржување на ЦИН-2,3 промените, односно нивото на ризик е согласно со нивото на имуносупресија. На пример, кај еднас група вакви пациентки забележан е 74% неуспех после ЛЕТЗ. Иако ефикасноста на лекувањето на ЦИН-2,3 промените потврден на биопсија кај ваквите пациентки изгледа понеуспешно отколку кај незаразените од СИДА, сепак, лекувањето има улога во спречувањето на прогресијата на болеста во инвазивен карцином. Една студија ја потврдува користа од употребата на маст 5-Флуороурацил (5-ФУ) двапати неделно после стандардна терапија за ЦИН-2,3. Во оваа студија е потврдено значително намалување на процентот од повторување или одржување на ЦИН промените и тоа од 47% на 28% случаи.

Адолесцентни пациенти

Иако во упатствата од 2001 година ЦИН2 и ЦИН3 лезиите се групирани како една група, сепак процентуално гледано повеќе се повлекуваат ЦИН-2 промените отколку ЦИН-3 промените. Бидејќи ХПВ инфекциите се почести кај помладите жени додека инвазивниот цервикален карцином кај истата група е скоро непостоечки, некои експерти, кои учествувале во составување на Упатствата од 2001 година, изразиле мислење дека пациентките со ЦИН-2 промена на грлото на матката после добра консултација можат да се следат само со редовни ПАП тестови.

Следење на пациентки со ЦИН-2,3 по лекувањето

Ризикот за повторен/постојан ЦИН-2,3, или за појава на инвазивен цервикален карцином после лекувањето, е релативно мал. Меѓутоа, кога ќе се разгледа ризикот на подолг период, тој е поголем отколку кај општата популација. Една голема долгогодишна студија, направена во Велика Британија, известува дека збирниот процент за појава на инвазивен цервикален карцином, по 8 години следење на жени кои претходно биле лекувани поради ЦИН промена на грлото на матката, бил 5.8 на 1000 пациентки. За споредба, појавата на нови случаи на ивазивен цервикален карцином (во истата возрасна група) во САД бил 8 на 100,000. По лекувањето, процентот на повторна или постојана ЦИН промена на грлото на матката е помеѓу 1% и 21%. Големината на промената има важна улога во повторувањето или одржувањето на промената, така што големите промени имаат повисок процент на неуспех во лекувањето отколку малите.

Еден ограничен број студии се обидува да утврди кој е најдобар начин на следење на пациентки по лекувањето на било кој стадиум ЦИН. За следење обично се користат: само ПАП тестови, комбинација на ПАП и колпоскопија и ХПВ ДНА тестирање. Најчесто се прават само ПАП тестови на секои 4-6 месеци во рок од две години, а потоа тестовите се прават еднаш годишно. На овој начин се откриваат повеќе од 90% од повторливите, или постојаните ЦИН-2,3 промени на грлото на матката. И покрај препораката, да се прават и сериски колпоскопски прегледи комбинирани со ПАП тестови во тек на првата година по лекувањето, клиничката корист од вклучување на колпоскопија, споредена само со ПАП тестови, е мала. Во една студија од 927 пациентки лекувани од ЦИН и следени со комбинација на ПАП тест и колпоскопија, биле откриени 27 случаи со повторна или постојана ЦИН промена. Од овие 27 случаи 26 имале абнормален ПАП тест, а само една имала лажно негативен ПАП тест и тој случај бил откриен на колпоскопија. Скорешни студии откриваат голем степен на негативен ХПВ-ДНА тест од грлото на матката. Овој податок само ја потврдува користа од ваквиот тест при следењето на промените на грлото на матката по лекувањето. Друга студија, направена на 79 жени кои имале конизација заради ЦИН-2,3, открива дека ниту една од пациентките со негативен ХПВ-ДНА тест немала повторувачка или постојана ЦИН промена, додека кај 74% од оние кои биле ХПВ-ДНА позитивни имало повторување или одржување на ЦИН промената. Слично известува и една друга студија, која е направена на 58 жени кои имале конизација заради ЦИН 3 промени на грлото на матката. Од овие жени, 80% постанале ХПВ ДНА негативни по лекувањето и кај сите е направен ХПВ ДНА тест. Од оние кои имале негативен ХПВ ДНА тест, ниту една не добила повторна или постојана ЦИН промена на грлото на матката. Од оние пак, кои продолжиле да бидат ХПВ ДНА позитивни и по лекувањето, 46% имале дијагноза на повторна или постојана ЦИН промена. Поради овие факти, се смета дека е корисно да се врши проверката на ХПВ ДНА по лекувањето на ЦИН,2,3. За да се даде доволно време на организмот да се ослободи од ХПВ инфекцијата по лекувањето, тестирањето треба да се направи најмалку 6 месеци по третманот. Ако пациентката немала ризични фактори за повторлива или одржувачка ЦИН промена, како на пример кога постои широка промена на грлото на матката која навлегува во цервикалниот канал, тогаш може да се направи ХПВ ДНА тест и по 12 месеци од лекувањето. Ова е поради фактот што ризикот за повторна или постојана ЦИН-2,3 промена кај пациентки кои претходно биле лекувани од ЦИН е ист како и кај пациентките кои имале ЦИН 1 лезија потврдена на биопсија и имаат само контролни ПАП тестови. Лонгитудиналните студии покажуваат дека повторливата ЦИН промена или инвазивен карцином, се појавуваат многу години по лекувањето и поради тоа е важно да се продолжи неограничено со контролните прегледи.

Препораки за менаџмент на пациентки со CIN-2,3

Почетен менаџмент на ЦИН-2,3 потврден на биопсија.

Одлуката за начинот на менаџмент кај пациентки кои имаат ЦИН-2,3 потврден со биопсија, зависи од тоа дали колпоскопскиот преглед бил задоволителен или незадоволителен, Табела 2. Двете методи ексцизија и аблација на трансформационата зона се прифатливи методи доколку колпоскопскиот преглед бил задоволителен (докази: А,1) . Меѓутоа, доколку кај пациентките со ЦИН-2,3 промената се повторува, тогаш е подобро да се примени ексцизиона метода (докази: А,2). Исто така, дијагностичка ексцизиона метода се препорачува кај жени кои имаат ЦИН-2,3 потврден со биопсија и истовремено имале незадоволителна колпоскопија (докази: А2). Освен во специјални случаи (види понатаму), правење само контролни прегледи со ПАП и колпоскопија без лекување, не е прифатливо кај пациентки кои имаат ЦИН-2,3 потврден со биопсија (докази: Е,2). Хистеректомија не е прифатлива како примарна терапија за ЦИН-2,3. (докази: Е,2)

Контролни прегледи после лекување на ЦИН-2,3 потврден со биопсија

По лекувањето на ЦИН-2,3 прифатливо е да се прават ПАП тестови во комбинација со колпоскопија. Прегледите се прават на 4 до 6 месечни интервали се додека не се добијат 3 последователни резултати кои се “негативни за сквамозна интраепителна лезија или малигнитет“ (докази: А,2). Потоа се прават годишни контролни прегледи (докази: А,2). За време на контролните ПАП тестови, доколку се добие резултат АСКУС или повисока промена, пациентката се испраќа на колпоскопски преглед (докази: А,2). Препорачливо е да се направи и ХПВ тестирање по 6 месеци од лекувањето (докази: Б,2). Доколку се откријат високо ризични ХПВ поттипови, се препорачува колпоскопија (докази: Б,3). Ако ХПВ тестирањето е негативно, се препорачува премин кон годишни ПАП тестови (докази: Б,3). Не е прифатливо да се направи повторна конизација или хистеректомија врз основа на еден позитивен ХПВ резултат, кој не е поддржан со други наоди, како на пример позитивен ПАП тест, колпоскопија или хистологија (докази: Д,3). Доколку има ЦИН промена на границите од исечокот на грлото на матката, или по земање на примерок од каналот на грлото на матката, препорачливо е да се направи колпоскопија и проверка на каналот на грлото на маткта по 4-6 месеци (докази: Б,2). Доколку се открие ЦИН-2,3 на ивиците на исечокот, или на примерокот од каналот на грлото на матката по дијагностичка ексцизиона процедура, прифатливо е да се направи повторна дијагностичка ексцизиона процедура (докази: А,2). Хистеректомија може да се направи ако во оваа ситуација не може да се направи повторна дијагностичка ексцизиона процедура (докази: Б,2). Хистеректомија, исто така, може да се направи и во случај на повторлива или постојана ЦИН-3 промена потврдена со биопсија (докази: Б,2).

Специјални случаи

Адолесцента возраст

Доколку во овааа возраст постои ЦИН-2 промена која е потврдена со биопсија, тогаш таа промена може да се контролира само со колпоскопија и ПАП тестови на секои 4-6 месеци, само под услов доколку постои: задоволителна колопоскопија, негативни примероци од каналот на грлото на матката и доколку пациентката презема ризик од скриен рак (докази: Б,2). Доколку пациентката во оваа возраст има ЦИН-3, тогаш треба да се направи аблација или ексцизија (докази: Б,3).

Табела 2.